Résumé: L’étude révèle un nouveau mécanisme dans les neurones du locus coeruleus causé par la perte de l’enzyme mitochondriale GPT2, impliquée dans le développement et la progression des maladies neurodégénératives.
Police de caractère: université brune
Le locus coeruleus est l’une des premières régions du cerveau à dégénérer dans les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, ont appris des médecins et des scientifiques. Mais on comprend moins pourquoi cette zone est si vulnérable.
Alors qu’ils poursuivaient leur exploration d’un trouble neurogénétique rare, une équipe de chercheurs de l’Université Brown a découvert des explications qui éclairent cette importante question.
Dans le journal neurobiologie de la maladieLes chercheurs rapportent un nouveau mécanisme de dégénérescence des neurones du locus coeruleus causé par la perte d’une enzyme mitochondriale, GPT2, impliquée dans le trouble neurologique sur lequel se penchent les chercheurs.
“Ces résultats représentent une nouvelle direction de la recherche sur cette partie très importante du cerveau”, a déclaré l’auteur de l’étude, le Dr Eric Morrow, professeur de biologie, de neurosciences, de psychiatrie et de comportement humain à la Warren Alpert School of Medicine et directeur de l’Université Brown. Ecole de Médecine. Centre de neurosciences translationnelles.
Situé dans le tronc cérébral, le locus coeruleus est une zone critique qui abrite une source majeure de neurones, fournissant le neurotransmetteur norépinéphrine par le biais de projections dans tout le cerveau. La norépinéphrine est une cible médicamenteuse courante pour de nombreux traitements de maladies, a déclaré Morrow.
Le locus coeruleus est impliqué dans une variété de processus cognitifs tels que l’attention, l’apprentissage, l’humeur, l’éveil et le sommeil. La mort des neurones de cette partie du cerveau est également impliquée dans des maladies cognitives telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.
Ces dernières années, le locus coeruleus est devenu un domaine d’intérêt de recherche large et intense, a déclaré Morrow. Cependant, son équipe n’a à l’origine fait aucun effort pour étudier cette partie du cerveau dans leurs expériences.
“C’est l’une des choses qui rend cette découverte si excitante”, a déclaré Morrow. “C’était une découverte complètement fortuite qui, franchement, aurait pu être manquée. C’est un exemple de la façon dont la recherche axée sur l’information génétique peut nous apprendre des leçons inédites sur le cerveau.”
L’équipe, qui comprenait Ozan Baytas, étudiant diplômé en neurosciences de Brown, avait enquêté sur l’implication d’une mutation génétique spécifique dans un trouble neurogénétique rare appelé déficit en GPT2, un syndrome génétique que le laboratoire de Morrow a signalé pour la première fois en 2016. .
Le gène d’intérêt s’appelle GPT2 (Glutamate Pyruvate Transaminase 2) et génère une enzyme vitale pour les voies métaboliques des mitochondries, centres énergétiques des cellules.
Après avoir introduit la mutation du gène métabolique chez des souris de laboratoire pour étudier le déficit en GPT2, les chercheurs ont découvert que cette perte d’enzymes mitochondriales provoquait une dégénérescence relativement précoce et sélective du locus coeruleus au cours de la vie de la souris.
L’enzyme GPT2 régule la croissance neuronale en reconstituant les intermédiaires du cycle de l’acide tricarboxylique et en modulant le métabolisme des acides aminés.
Chez des souris dépourvues de l’enzyme GPT2, les chercheurs ont observé une perte précoce de neurones dans le locus coeruleus, ainsi que d’autres signes de dégénérescence, tels qu’un déficit de synthèse des protéines et un retard de croissance cellulaire.
Une partie spécifique du travail concernait l’électrophysiologie des neurones. Ces expériences ont été réalisées dans le laboratoire du co-auteur Julie Kauer, alors à Brown et maintenant professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à l’Université de Stanford.
“Nos résultats suggèrent qu’un métabolisme altéré pourrait être le moteur initial de la neurodégénérescence au locus coeruleus”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Baytas.
“L’identification des causes exactes de cette dégénérescence peut nous renseigner sur les mécanismes de la maladie dans le locus coeruleus que nous pouvons corriger, ou mieux encore prévenir, pour arrêter la démence et les troubles comportementaux associés.
“Les découvertes dans notre modèle murin d’une maladie neurométabolique ouvrent une nouvelle perspective sur la neurodégénérescence du locus coeruleus et encouragent de nouvelles recherches sur la susceptibilité métabolique de ces neurones.”
En raison de l’accent mis sur le locus coeruleus dans le développement de traitements médicamenteux, Morrow a déclaré que cette découverte sur la déficience précoce de cette région du cerveau intéressera un large éventail de personnes de la communauté neuroscientifique et neuropsychiatrique.
L’espoir, a-t-il ajouté, est que ces études aboutiront éventuellement à des cibles thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.
À propos de cette actualité sur la recherche en neurodégénérescence
Auteur: bureau de presse
Police de caractère: université brune
Contact: Bureau de presse – Université Brown
Image: L’image est créditée à l’Université Brown.
Voir également
recherche originale : Libre accès.
“La perte de l’enzyme mitochondriale GPT2 provoque une neurodégénérescence précoce au locus coeruleus” par Ozan Baytas et al. neurobiologie de la maladie
résumé
La perte de l’enzyme mitochondriale GPT2 provoque une neurodégénérescence précoce du locus coeruleus
Le locus coeruleus (LC) est parmi les premières zones du cerveau à dégénérer dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson ; cependant, les causes sous-jacentes de la vulnérabilité des neurones LC ne sont pas bien définies.
Nous rapportons ici un nouveau mécanisme de dégénérescence des neurones LC causée par la perte de l’enzyme mitochondriale glutamate pyruvate transaminase 2 (GPT2). Le déficit en GPT2 est un trouble neurométabolique infantile récemment reconnu.
L’enzyme GPT2 régule la croissance cellulaire en reconstituant les intermédiaires du cycle de l’acide tricarboxylique (TCA) et en modulant le métabolisme des acides aminés. Dans Gpt2-souris nulles, nous avons observé une perte précoce de neurones positifs à la tyrosine hydroxylase (TH) dans LC et une réduction de la taille du soma au 18e jour postnatal. Gpt2-Null CL montre une coloration positive sélective avec Fluoro-Jade C.
La perte de neurones s’accompagne d’une microgliose et d’une astrogliose sélectives et proéminentes dans les LC. Nous avons observé une réduction des projections noradrénergiques et des niveaux de noradrénaline dans l’hippocampe et la moelle épinière.
Enregistrements de cellules entières dans Gpt2-Les tranches LC nulles montrent une taille de soma réduite et des potentiels d’action anormaux avec une cinétique de tir modifiée. Étonnamment, nous avons observé des diminutions précoces de S6 phosphorylé chez Gpt2-Null LC, précédant l’agrégation proéminente de p62, augmentation du rapport de LC3B-II à LC3B-I et perte neuronale.
Ces données sont cohérentes avec un mécanisme possible lié à un déficit de la synthèse protéique et à la croissance cellulaire, associé par la suite à une autophagie et une neurodégénérescence anormales.
Par rapport aux quelques modèles animaux génétiques présentant une dégénérescence LC, la perte de neurones LC dans Gpt2-les souris nulles sont les premières sur le plan du développement. La perte précoce de neurones dans le LC dans un modèle de maladie neurométabolique humaine fournit des indices importants sur la vulnérabilité métabolique du LC et peut conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques.