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Old Cancer Drugs Hint at New Ways to Beat Chronic Pain – Neuroscience News

Résumé: La réutilisation des médicaments utilisés dans le traitement du cancer du poumon pourrait offrir l’espoir d’un soulagement des symptômes chez les patients souffrant de douleur chronique.

Police de caractère: IMBA

La douleur est un système d’alarme important qui nous avertit des lésions tissulaires et nous incite à nous retirer des situations dangereuses. On s’attend à ce que la douleur diminue à mesure que les blessures guérissent, mais de nombreux patients ressentent une douleur persistante longtemps après la guérison.

Maintenant, une nouvelle étude publiée dans Science Médecine translationnelle pointe vers de nouveaux traitements possibles pour la douleur chronique avec un lien surprenant avec le cancer du poumon.

Les travaux ont été menés par une équipe internationale de chercheurs de l’IMBA, de l’Institut de biotechnologie moléculaire de l’Académie autrichienne des sciences, de la Harvard Medical School et du Boston Children’s Hospital.

Les résultats de la recherche, menée dans des modèles de souris de laboratoire, ouvrent de multiples opportunités thérapeutiques qui pourraient permettre au monde d’améliorer la gestion de la douleur chronique et d’éclipser l’épidémie d’opioïdes.

La douleur aiguë est un signal de danger majeur. En revanche, la douleur chronique est basée sur une blessure persistante et peut même être ressentie en l’absence de stimulus, de blessure ou de maladie. Malgré les centaines de millions de personnes touchées, la douleur chronique fait partie des domaines de soins de santé les moins bien gérés.

Afin d’améliorer la gestion de la douleur persistante et compte tenu de la crise des opioïdes qui fait rage, il est essentiel de développer de nouveaux médicaments basés sur une compréhension fondamentale des mécanismes sous-jacents.

“Nous avions précédemment montré que les neurones sensoriels produisent un métabolite spécifique, le BH4, qui génère ensuite des douleurs chroniques, telles que des douleurs neuropathiques ou des douleurs inflammatoires”, explique Shane Cronin, responsable du projet et co-auteur correspondant, scientifique du laboratoire. IMBA. et un ancien post-doctorant au Woolf Laboratory de la Harvard Medical School et au FM Kirby Center for Neurobiology du Boston Children’s Hospital.

“Les concentrations de BH4 étaient très bien corrélées à l’intensité de la douleur. Alors naturellement, nous avons pensé que c’était un excellent chemin vers l’objectif.

Pour identifier les médicaments qui réduisent les niveaux de BH4 dans les neurones de la douleur, les chercheurs ont effectué une “évaluation phénotypique” de 1 000 médicaments ciblés approuvés par la FDA. Cette approche a permis aux scientifiques de commencer leur recherche en utilisant des médicaments actuellement utilisés pour diverses indications et d’identifier des propriétés analgésiques hors cible non décrites.

Parmi les premiers résultats de cette recherche basée sur des hypothèses, l’équipe a pu lier les effets analgésiques précédemment observés de plusieurs médicaments, dont la clonidine et la capsaïcine, à la voie BH4.

“Cependant, notre sélection phénotypique nous a également permis de” réutiliser “un médicament incroyable”, déclare Cronin. Le médicament « fluphénazine », un antipsychotique, a été utilisé pour traiter la schizophrénie. « Nous avons découvert que la fluphénazine bloque la voie BH4 dans les nerfs blessés. Nous démontrons également ses effets sur la douleur chronique après une lésion nerveuse in vivo..

Les chercheurs ont également découvert que la dose analgésique efficace de fluphénazine dans leurs expériences sur des modèles de souris est comparable à l’extrémité inférieure des doses sûres indiquées pour la schizophrénie chez l’homme.

De plus, l’écran a révélé un lien moléculaire nouveau et inattendu entre la voie BH4 et la signalisation EGFR/KRAS, une voie impliquée dans plusieurs types de cancer. Le blocage de la signalisation EGFR/KRAS a réduit la sensibilité à la douleur en abaissant les niveaux de BH4.

Les gènes EGFR et KRAS sont les deux gènes les plus fréquemment mutés dans le cancer du poumon, ce qui a conduit les chercheurs à se pencher sur le BH4 dans le cancer du poumon.

Remarquablement, en éliminant une enzyme importante, GCH1, dans la voie BH4, les modèles murins de cancer du poumon dirigés par KRAS ont développé moins de tumeurs et ont survécu beaucoup plus longtemps. Par conséquent, les chercheurs ont découvert une voie de signalisation commune pour la douleur chronique et le cancer du poumon via EGFR/KRAS et BH4, ouvrant ainsi de nouvelles voies de traitement pour les deux affections.

Les neurones sensoriels de la souris sont représentés en magenta. BH4, la molécule responsable de la douleur chronique, est représentée en vert. Par conséquent, les neurones “en douleur” sont vus en vert/blanc. Crédit : Cronin/IMBA

« Actuellement, les douleurs chroniques font l’objet de traitements palliatifs souvent inefficaces. De plus, les analgésiques efficaces tels que les opioïdes peuvent entraîner, s’ils sont utilisés de manière inappropriée, une grave dépendance. Par conséquent, il est essentiel de trouver et de développer des médicaments nouveaux et réutilisés pour traiter la douleur chronique », déclare le co-auteur correspondant Clifford Woolf, professeur de neurologie et de neurobiologie à la Harvard Medical School et directeur du FM Kirby Center for Neurobiology à la Harvard Medical School. Hôpital pour enfants de Boston.

Un aspect intrigant de l’étude est le lien mécaniste entre la douleur et le cancer du poumon.

« Les mêmes déclencheurs qui stimulent la croissance tumorale semblent également être impliqués dans l’établissement de la voie vers la douleur chronique, qui est souvent ressentie par les patients atteints de cancer. Nous savons également que les nerfs sensoriels peuvent conduire au cancer, ce qui pourrait expliquer le circuit vicieux du cancer et de la douleur », ajoute l’auteur co-correspondant Josef Penninger, chef de groupe IMBA et directeur fondateur, qui est également actuellement directeur de l’Institut des sciences de la vie à l’Université de la Colombie-Britannique (UBC), Vancouver, Canada.

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“Ainsi, comprendre ces échanges croisés est non seulement essentiel pour les traitements contre le cancer, mais pourrait également aider à améliorer la qualité de vie des patients atteints de cancer vers moins de douleur.”

À propos de cette actualité de la recherche en douleur et neuropharmacologie

Auteur: Daniel F. Azar
Police de caractère: IMBA
Contact: Daniel F.Azar – IMBA
Image: L’image est créditée à Cronin/IMBA

recherche originale : Accès fermé.
“Le dépistage phénotypique des médicaments révèle la voie métabolique GCH1/BH4 en tant que régulateur clé de la douleur neuropathique et du cancer du poumon médiés par l’EGFR/KRAS” par Cronin, SJ F et al. Science Médecine translationnelle


résumé

Le dépistage phénotypique des médicaments révèle que la voie métabolique GCH1/BH4 est un régulateur clé de la douleur neuropathique et du cancer du poumon médiés par l’EGFR/KRAS

L’augmentation de la tétrahydrobioptérine (BH4) générée dans les neurones sensoriels lésés contribue à une sensibilité accrue à la douleur et à sa persistance. La GTP cyclohydrolase 1 (GCH1) est l’enzyme limitant la vitesse de la voie de synthèse de novo de BH4, et des études sur le polymorphisme d’un seul nucléotide chez l’homme, associées à une modélisation génétique chez la souris, ont montré que la régulation négative de GCH1 conduit à la fois à la réduction de BH4 et à la douleur.

Cependant, on sait peu de choses sur la réglementation des gch1 l’expression sur les lésions nerveuses et si cela pourrait être modulé comme une intervention thérapeutique analgésique.

Nous avons effectué une évaluation phénotypique en utilisant plus de 1 000 composés bioactifs, dont beaucoup sont des médicaments approuvés par la FDA avec des annotations cibles, pour leur effet sur la réglementation gch1 expression dans les neurones lésés du ganglion de la racine dorsale des rongeurs. De cette approche, nous avons découvert des voies pertinentes qui régulent gch1 expression dans les neurones sensoriels.

Nous rapportons que les déclencheurs de signalisation EGFR/KRAS ont augmenté gch1 expression et contribue à la douleur neuropathique; à l’inverse, l’inhibition de l’EGFR supprimait GCH1 et BH4 et exerçait des effets analgésiques, suggérant un lien moléculaire entre EGFR/KRAS et la perception de la douleur. Nous montrons également que GCH1/BH4 agit en aval de KRAS pour conduire le cancer du poumon, identifiant une voie potentiellement pharmacologique.

Notre crible montre que la modulation pharmacologique de l’expression de GCH1 et de BH4 pourrait être utilisée pour développer des traitements médicamenteux pour le soulagement de la douleur et a identifié un rôle critique pour l’expression de GCH1/BH4 régulée par l’EGFR dans la douleur neuropathique et le cancer chez les rongeurs.

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