Lymphocytes Attacking Cancer Cell

Recently Discovered Molecule Kills Hard-To-Treat Cancers

L’étude a été réalisée sur des cellules isolées, des tissus cancéreux humains et des cancers humains cultivés chez la souris.

Le nouveau composé appelé ERX-41 tue un large éventail de cancers difficiles à traiter.

Une nouvelle molécule créée par un chercheur de l’Université du Texas à Dallas tue une variété de cancers difficiles à traiter, y compris le cancer du sein triple négatif, en profitant d’une faiblesse des cellules que les médicaments existants ne ciblaient pas.

La recherche, qui a été menée à l’aide de cellules isolées, de tissus cancéreux humains et de cancers humains cultivés chez la souris, a récemment été publiée dans cancer de la nature.

Co-auteur de l’étude et professeur agrégé de chimie et de biochimie à l’École des sciences naturelles et des mathématiques de l’Université du Texas à Dallas, le Dr Jung-Mo Ahn a consacré plus de dix ans de sa carrière au développement de petites molécules qui ciblent les interactions protéine-protéine dans les cellules. Auparavant, il a créé des composés candidats thérapeutiques potentiels pour le cancer de la prostate et le cancer du sein résistants aux traitements en utilisant une méthode appelée conception rationnelle de médicaments basée sur la structure.

Jung Mo Ahn

Le Dr Jung-Mo Ahn, professeur agrégé de chimie et de biochimie à l’Université du Texas à Dallas, a synthétisé un nouveau composé appelé ERX-41 qui tue un large éventail de cancers difficiles à traiter, y compris le cancer du sein triple négatif, en exploitant une faiblesse dans des cellules qui n’étaient pas auparavant ciblées par d’autres médicaments. Crédit : Université du Texas à Dallas

Dans les travaux en cours, Ahn et ses collègues ont testé un nouveau composé qu’ils ont synthétisé appelé ERX-41 pour ses effets contre les cellules cancéreuses du sein, à la fois celles qui contiennent des récepteurs aux œstrogènes (RE) et celles qui n’en contiennent pas. Bien que des traitements efficaces soient disponibles pour les patientes atteintes d’un cancer du sein ER-positif, il existe peu d’options de traitement pour les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif (TNBC), qui ne possède pas de récepteurs pour les œstrogènes, la progestérone et le facteur de croissance épidermique humain 2. Le TNBC affecte généralement femmes de moins de 40 ans et a de moins bons résultats que les autres types de cancer du sein.

“Le composé ERX-41 n’a pas tué les cellules saines, mais il a tué les cellules tumorales, que les cellules cancéreuses aient ou non des récepteurs aux œstrogènes”, a déclaré Ahn. «En fait, il a mieux tué les cellules cancéreuses du sein triple négatives que les cellules ER-positives.

“Cela nous déconcertait à l’époque. Nous savions qu’il devait cibler autre chose que les récepteurs d’œstrogène sur les cellules TNBC, mais nous ne savions pas ce que c’était. »

Pour étudier la molécule ERX-41, Ahn a travaillé avec des collaborateurs, dont les co-auteurs correspondants Ganesh Raj, MD, professeur d’urologie et de pharmacologie au Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center du UT Southwestern Medical Center, ainsi que le Dr Ratna Vadlamudi , professeur d’obstétrique et de gynécologie à UT Health San Antonio. Le Dr Tae-Kyung Lee, ancien chercheur scientifique de l’UTD au laboratoire Ahn de chimie bioorganique/médicinale, a participé à la synthèse du composé.

Les chercheurs ont découvert qu’ERX-41 se lie à une protéine cellulaire appelée lysosomale

acide
Toute substance qui, lorsqu’elle est dissoute dans l’eau, donne un pH inférieur à 7,0 ou donne un ion hydrogène.

“data-gt-translate-attributes=”[{” attribute=””>acid lipase A (LIPA). LIPA is found in a cell structure called the endoplasmic reticulum, an organelle that processes and folds proteins.

“For a tumor cell to grow quickly, it has to produce a lot of proteins, and this creates stress on the endoplasmic reticulum,” Ahn said. “Cancer cells significantly overproduce LIPA, much more so than healthy cells. By binding to LIPA, ERX-41 jams the protein processing in the endoplasmic reticulum, which becomes bloated, leading to cell death.”

The research team also tested the compound in healthy mice and observed no adverse effects.

“It took us several years to chase down exactly which protein was being affected by ERX-41. That was the hard part. We chased many dead ends, but we did not give up,” Ahn said.

“Triple-negative breast cancer is particularly insidious — it targets women at younger ages; it’s aggressive, and it’s treatment-resistant. I’m really glad we’ve discovered something that has the potential to make a significant difference for these patients.”

The researchers fed the compound to mice with human forms of cancerous tumors, and the tumors got smaller. The molecule also proved effective at killing cancer cells in human tissue gathered from patients who had their tumors removed.

They also found that ERX-41 is effective against other cancer types with elevated endoplasmic reticulum stress, including hard-to-treat pancreatic and ovarian cancers and glioblastoma, the most aggressive and lethal primary brain cancer.

“As a chemist, I am somewhat isolated from patients, so this success is an opportunity for me to feel like what I do can be useful to society,” Ahn said.

Reference: “Targeting LIPA independent of its lipase activity is a therapeutic strategy in solid tumors via induction of endoplasmic reticulum stress” by Xihui Liu, Suryavathi Viswanadhapalli, Shourya Kumar, Tae-Kyung Lee, Andrew Moore, Shihong Ma, Liping Chen, Michael Hsieh, Mengxing Li, Gangadhara R. Sareddy, Karla Parra, Eliot B. Blatt, Tanner C. Reese, Yuting Zhao, Annabel Chang, Hui Yan, Zhenming Xu, Uday P. Pratap, Zexuan Liu, Carlos M. Roggero, Zhenqiu Tan, Susan T. Weintraub, Yan Peng, Rajeshwar R. Tekmal, Carlos L. Arteaga, Jennifer Lippincott-Schwartz, Ratna K. Vadlamudi, Jung-Mo Ahn, and Ganesh V. Raj, 2 June 2022, Nature Cancer.
DOI: 10.1038/s43018-022-00389-8

Ahn is a joint holder of patents issued and pending on ERX-41 and related compounds, which have been licensed to the Dallas-based startup EtiraRX, a company co-founded in 2018 by Ahn, Raj, and Vadlamudi. The company recently announced that it plans to begin clinical trials of ERX-41 as early as the first quarter of 2023.

The study was funded by the National Cancer Institute, the Cancer Prevention and Research Institute of Texas, and The Welch Foundation.

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